hoezo wachten?

Beginnend in 1987, tijdens de aids-crisis, heeft FDA een reeks wettelijke bepalingen opgesteld voor uitgebreide toegang van nog-niet-goedgekeurde experimentele geneesmiddelen voor ernstige en levensbedreigende omstandigheden (vaak genoemd "compassionate use").

Voor levensbedreigende ziekten zoals ALS, heeft de FDA de bevoegdheid om een dergelijk middel toegang te verlenen tot de markt onder de volgende voorwaarden:

a) De patiënt of patiënten te behandelen hebben een ernstige of direct levensbedreigende ziekte of aandoening, en geen vergelijkbare of voldoende alternatieve therapie.

b) De potentiële patiënt voordelen moeten opwegen tegen de potentiële risico's van de behandeling en de potentiële risico’s zijn niet onredelijk groot in het kader van de ziekte of aandoening.

In FDA's 2009 re-codificatie, werd expanded access onderverdeeld in drie soorten programma’s op basis van groepsgrootte. Een patiënt kan nu toegang krijgen tot experimentele geneesmiddelen door het indienen van een "individuele patiënt" uitgebreide toegang aanvraag (IND of Investigational New Drug), of deel uitmaken van een "intermediate-size" groep IND of een "behandeling IND" voor een grote groep.

Echter, goedkeuring is altijd ter beoordeling van de FDA. En expanded access programma's vereisen ook veel papierwerk door de begeleidend arts en door een Institutional Review Board (een controle commissie)

Opmerking: Vanuit het perspectief van de bedrijven die de drug aanbieden, is er weinig zekerheid dat bijwerkingen die worden gemeld tijdens expanded access niet negatief werken op de kans van uiteindelijke goedkeuring.

Er zijn sinds die tijd maar weinig patienten via expanded access programma's geholpen. In de periode van 1986 tot en met 2009, was het gemiddelde jaarlijkse aantal personen met ingediende IND aanvragen erg klein.
Wanneer we deze patiënten optellen bij de groep patiënten die toegelaten werden tot klinische studies, is het duidelijk dat de overgrote meerderheid van de patiënten moet wachten tot drugs zijn goedgekeurd voordat toegang mogelijk is.

Hoe gaan de medici hiermee om?
Je hoeft niet veel medici te spreken om de dezelfde oude argumenten tegen expanded access te horen. "We weten niet zeker dat het geneesmiddel zal werken", "we moeten nog steeds meer bewijs hebben dat het geneesmiddel veilig is," of "we zijn niet zeker dat het geschikt is voor elke patiënt."
Dergelijke opmerkingen zijn gekmakend voor rationele patiënten met fatale ziekten die ervoor kiezen om opties die een ander pad bieden dan de 100% zekerheid op een vervelende dood te verkennen. De negatieve argumenten leiden tot de vraag of er niets anders is dan deze 100% zekerheid die nu geboden wordt.
Misschien is het meest gevaarlijke argument tegen vroegtijdige toegang tot een middel voor de patiënt berust op de gedachte dat expanded acces programma's een bedreiging zijn voor goede wetenschap. Sommige onderzoekers, met name zij die losgekoppeld zijn van de persoonlijke impact van de ziekte die zij bestuderen, zijn fervent tegenstander van expanded acces.
Hun grootste angst is immers dat expanded access programma's zouden kunnen concurreren met klinische studies voor de deelnemers.
We moeten rekening houden met het dilemma dat ontstaat wanneer stervende patiënten de 100% kans op het ontvangen van een werkelijk geneesmiddel in een expanded access programma gaan afwegen tegen een significante kans op het krijgen placebo als zij deelnemen aan een gerandomiseerde gecontroleerde trial.

Als er niets anders is, legt deze situatie de twijfelachtige ethiek achter gerandomiseerde gecontroleerde trials (RCT) in dodelijke ziekten met onvervulde medische behoefte lelijk bloot. Om relatieve werkzaamheid laten zien, zal de placebogroep het moeten doen zoals we verwachten dat niet-behandelde patiënten het doen: ze zullen slechter worden en misschien sterven voordat het proces eindigt. En om patiënten geïnteresseerd te houden in deze waanzinnige loterij, moeten we de mogelijkheid van het krijgen van een experimenteel geneesmiddel door middel van expanded acces natuurlijk tegengaan.

Wij denken dat dit een valse keuze is, we denken dat de medische ethiek eist dat de medische gemeenschap voor wat betreft de huidige patiënten moet inzien dat zij meer zijn dan eenmalige soldaten die worden opgeofferd in het proces van het bewijzen van klinische werkzaamheid ten gunste van de aandeelhouders van een producent. Patiënten kunnen worden toegestaan om levensreddende behandelingen te kiezen zonder in te boeten op de kwaliteit van lopende klinische ontwikkeling van het geneesmiddel. Speciale programma’s kunnen bijvoorbeeld worden opgezet voor patiënten die niet in aanmerking voor klinische studies.
In de meeste ALS studies zijn dat die patiënten met minder dan 70% van de normale geforceerde vitale capaciteit (ademhaling), patiënten die bi-pap gebruiken, CPAP of volledig ondersteuning van de ademhaling, de patiënten die voor het eerst symptomen hadden meer dan drie jaar geleden, of patiënten boven de 80 jaar oud.
Vrijwel elke "late stage" ALS patiënt zal niet in aanmerking voor onderzoek, maar duizenden vroeg stadium patiënten zijn ook niet in staat om deel te nemen in klinische studies, te wijten aan gebrek aan tijdige voorlichting, afstand van de onderzoekslocatie, of gewoon een beperkt aantal plaatsen in het proces.
Wat dacht je van deelnemers aan de proef die het goed deden in hun 6, 12 of 18 maanden durende deelname, maar dan niet het aanbod kregen van voortgezet gebruik? Of de ongelukkige patiënten die 6 of meer maanden van hun toch al verkorte leven te hebben doorgebracht in de onzekerheid van het krijgen van de placebo? Toegang door middel van expanded acces voor deze patiënten zou niet van invloed zijn op gelijktijdige klinische ontwikkeling.

In 2009 voegde de FDA de volgende verplichting om Expanded Access toestemming te verkrijgen toe aan de richtlijnen:

c) Het verstrekken van het experimentele geneesmiddel voor het gevraagde gebruik mag niet niet van invloed zijn op de inleiding, het verloop, of voltooiing van klinisch onderzoek ten behoeve van de marktgoedkeuring.

Dit laat veel ruimte voor de onverantwoordelijke argumenten tegen expanded access.
Maar het feit blijft, expanded access programma’s kunnen worden uitgevoerd op een wijze die niet interfereert met klinische ontwikkeling en kan deze zelfs versnellen.

De beste gelegenheid die we hebben om dit te bereiken ligt in het maken van expanded access programma's (EAP's) die een commercieel haalbare optie zijn voor producenten. Dit vereist coördinatie met de overheid, de ALS klinische gemeenschap, en patiënten zelf. Maar in het huidige fiscale klimaat, vereist het meestal een goed gepland fiscaal programma om ervoor te zorgen dat wat wij voorstellen in lijn staat met de farmaceutische bedrijven en hun aandeelhouders. Patiënten kunnen een commercieel bedrijf niet vragen aan liefdadigheid te doen.

ALS treat us now berekende dat een noodfonds van bescheiden omvang een pilot-programma van 50 deelnemers voor een periode van 6 maanden met een ALS middel kan sponsoren. Met minimale aanvullende fondsenwerving zou het noodfonds de toevoeging van honderden, zo niet duizenden patiënten dekken.

De tweede gelegenheid voor snellere toegang is versnelde toelating. In 1997 nam de FDA regels op voor vroegtijdige voorwaardelijke "versnelde goedkeuring" voor snelle dodelijke ziekten, maar tot op heden deze mechanismen zijn alleen van toepassing op antiretrovirale hiv-medicijnen en aan een handvol geneesmiddelen tegen kanker. We denken dat dit zolangzamerhand wel kan worden uitgebreid naar ALS.


We moeten ervoor zorgen dat ALS patienten niet het slachtoffer worden van een cult-achtige toewijding aan gerandomiseerde gecontroleerde trials (RCT), omdat er in veel gevallen geschikte alternatieven zijn.

Vertaald van ALS treatusnow en naar eigen inzicht aangevuld
groet
Hans